臺灣地區愛滋病毒感染者抗愛滋病毒藥物的治療建議
【前 言】
含兩種核苷酸反轉錄酶抑制劑(nucleostide reverse-transcriptase inhibitors;NRTI)併用一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors;NNRTI),或併用一種到兩種蛋白酶抑制劑(protease inhibitors;PI)的抗愛滋病毒藥物組合,又稱為高效能抗愛滋病毒治療(highly active antiretroviral therapy;HAART)或者俗稱”雞尾酒治療”,在1997年開始正式在臺灣地區使用。從國外先進國家的使用經驗,和國內的觀察研究,都顯示這些含三到四種不同類別抗愛滋病毒藥物的組合,在初次使用藥物的感染者,可以大幅降低血漿病毒量(plasma HIV RNA load)、升高CD4淋巴球數,因此大幅地降低了病患發生愛滋病毒感染相關的伺機性感染(opportunistic infections)和腫瘤的機會與致死的風險。而曾經發生過伺機性感染的病患,在未引進高效能抗愛滋病毒治療之前,往往需終身服用抗微生物藥物做為次級預防(secondary prophylaxis),以降低伺機性感染再發的風險。對於需要服用抗微生物藥物的病患,在開始服用抗愛滋病毒藥物一段時間,CD4淋巴球數增加到一定數值後,這些次級預防藥物往往可以安全地停用;除非病患中斷治療,或者不規則服藥,造成病毒複製的控制失敗,並且CD4淋巴球數下降,否則這些伺機性感染復發的機會非常低。其次,針對CD4淋巴球數較低,但未曾併發過伺機性感染的病患,作為初級預防(primary prophylaxis)所需的抗微生物藥物,也因為病患服用了抗愛滋病毒藥物,CD4淋巴球數增加到一定數值後,不再需要這些預防藥物。因此,高效能抗愛滋病毒治療確實將過去普遍致死的傳染性疾病,變成一個長期、可處理的慢性疾病。

但是,十多年來的使用,研究人員發現目前的藥物組合,即便將血液中的病毒量降低到現有的檢驗儀器無法偵測得到,我們仍然無法完全根除體內的愛滋病毒;其次,因為部份感染者不規則的服藥與持續不安全的性行為,造成抗藥性病毒的產生機會增加,並且將具有抗藥性的病毒傳染給性伴侶,徒增未來治療的困難;再者,抗愛滋病毒藥物大規模的使用後,臨床醫師與研究人員也陸續發現這些藥物組合可能造成接受治療的病患發生短期、中期和長期的副作用。對於愛滋病毒感染這種慢性感染,病患可能長時間處於無症狀期;過早使用藥物反而產生因藥物衍生的併發症狀,特別是中、長期的副作用可能造成相關的脂肪重新分布症候群(fat redistribution syndrome)、新陳代謝異常(特別是高血糖與高血脂)、心臟血管疾病、骨質病變(骨質疏鬆和骨頭缺血性壞死[osteonecrosis、avascular necrosis])等各種併發症;這些病症的出現,有如使得愛滋病毒感染者提早老化,未來對長期存活的愛滋病毒感染者生活品質與健康,將是ㄧ大威脅。由於研究人員對於諸多副作用的研究發現,與上述藥物無法根治愛滋病毒感染的藥效限制,使得臨床醫師對於抗愛滋病毒藥物的使用時機,一度變得謹慎。從最早高效能抗愛滋病毒藥物引進臨床使用之初,專家們建議每一病患都應及早接受治療,到最近幾年來,研究人員嘗試找尋一個適當的CD4淋巴球數值作為開始用藥的參考。病患在CD4淋巴球數下降到這個數值時才開始使用,一方面可以減少長期暴露抗愛滋病毒藥物可能累積的不可逆副作用,降低因不規則服藥造成抗藥病毒的風險,同時也兼顧在CD4淋巴球數下降過程可能發生相關伺機性感染與腫瘤的風險。但是,目前對於何時開始使用抗愛滋病毒藥物的時機,所依賴參考的是許多較大規模的世代觀察研究(cohort study),並非隨機分組、雙盲研究;其次觀察研究的時間並不長。因此,這些觀察研究的終點(end points),大抵是病毒複製是否控制、相關伺機性感染和腫瘤的發生率及各種原因所致死亡率、伺機性疾病所致死亡率等。對於抗愛滋病毒藥物對於長期存活、生活品質與副作用的影響,都還必須參考未來大規模、多國多中心更長時期的觀察研究。

隨著方便性提高、可以對抗因接受較早期抗病毒藥物所產生的抗藥性病毒的新藥物的開發,和大規模、跨國、多中心臨床藥物治療研究的結果公佈後,愛滋病毒治療的專家對於何時開始治療,在近幾年又有新的建議。最近幾個大型的跨國、多中心的觀察研究顯示,在較高的CD4淋巴球數(350-500 cells/mm3)開始使用高效能抗病毒藥物的病患,相較於在CD4淋巴球數低於350 cells/mm3才開始使用藥物治療的病患,較不會發生伺機性感染或死亡。除此以外,具有新抗病毒機轉的藥物,例如: fusion inhibitor (Fuzeon)、integrase inhibitor (raltegravir)和CCR5 antogonist(maraviroc)等,和新一代的非核苷酸反轉錄酶抑制劑(etravirine)和蛋白酶抑制劑(darunavir、tipranavir),在陸續完成對於已經具有抗藥性病毒感染患者的臨床研究評估後,一一上市使用;即便病毒已經對於現有使用中的核苷酸反轉錄酶抑制劑、非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的組合,已經產生抗藥性,我們仍然有機會藉由檢測病毒抗藥基因,組合傳統使用的核苷酸反轉錄酶抑制劑,加上這些新一代的非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑,甚至配合新機轉的抗病毒治療藥物,治療效果還是可以達到如同初次治療的效果一般。再者,這些已經上市使用的新機轉的抗病毒藥物,例如: raltegravir和新一代的蛋白酶抑制劑,例如: darunavir/ritonavir,也都被臨床試驗證實它們在合併二個核苷酸反轉錄酶抑制劑(tenofovir + emtricitabine)時,抑制病毒複製和增加CD4淋巴球的療效並不輸給現有建議的首選藥物組合,因此在美國於2009年底所公佈的成人抗愛滋病毒治療建議中,它們已經可以用於初次開始治療患者。因此,有了較多的選擇和對於抗藥病毒治療的大幅進度,歐美國家的治療建議已經逐步將可以和病患開始討論高效能抗病毒藥物治療的時機,建議提高到350 cells/mm3以上。

在本次的用藥建議中,對於未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療的感染者選擇開始用藥的時機,雖然參考歐美國家的建議,我們還是建議臨床醫師和個案管理師必須和病患詳細討論,在使用藥物的優點和缺點中取得平衡點。再者,新機轉的抗病毒藥物,例如: raltegravir,新一代的蛋白酶抑制劑,例如:darunavir、tenofovir和tenofovir + emtricitabine (Truvada複方),雖然都已經被美國食品和藥物管理局同意列為第一線治療選擇,在國內考量到這些藥品價格較目前建議的首選藥物組合高,而且目前的臨床證據大多顯示這些新藥物組合在抑制病毒複製和降低發病風險上,並沒有比現有國內建議的首選藥物組合更好,因此暫不考慮將這三種藥物列為第一線用藥選擇(raltegravir、darunavir、tenofovir和tenofovir + emtricitabine (Truvada))。

但是,在臨床醫師在使用過第一線藥物治療效果不佳,抗藥病毒檢測發現病毒出現抗藥基因,或病患對於使用中藥物出現無法耐受的副作用時,可以透過向疾病管制局申請的方式,取得這些藥物,以利達到抑制病毒複製的效果(第二線藥物申請及審查相關資料請見附錄1-1與1-2)。

除上述這些用藥前影響選擇藥物開始使用的時機考量之外,其他更重要的考量,還包括:病患的個人因素,例如:病患是否有服藥的意願、病患是否已經準備好開始服藥、病患是否瞭解用藥的優缺點、病患是否瞭解藥物的種類和服用方式、病患是否有相關影響用藥遵囑性(adherence)因素需要解決等等。因為長期服藥,病患必須規則使用抗愛滋病毒藥物;不規則服藥的情況下,血中藥物濃度不足,容易造成病毒對現有藥物產生抗藥性。病毒對於某一種藥物產生抗藥性後,可能對於同一類的其它種類藥物產生交叉抗藥性。因此,病毒治療失敗更換藥物組合後,重新達到成功抑制病毒複製的機會,會隨著抗藥基因數目的累積逐漸下降。因此,臨床醫師和個案管理師必須留意提供病患足夠的用藥資訊,增加病患對於所服用藥物種類優缺點的認識,了解各種類藥物初期服藥的副作用,並討論克服這些副作用的可能方法,並且在每一次返診時,善用個案管理師或其他醫療同仁的協助,留心和加強病患服用藥物的遵囑性,如此,才能確保長期用藥的成功。為了克服前述服藥方便性的問題,較新的抗愛滋病毒藥物的開發,多朝向較方便的使用方式,較少的藥物顆粒數,和較能克服已產生抗藥性病毒株的複製。目前臺灣的抗愛滋病毒藥物種類中,符合上述條件,並作為初次使用抗愛滋病毒治療藥物的核苷酸反轉錄酶抑制劑組合選擇,包括:zidovudine + lamivudine(Combivir®複方)、abacavir + lamivudine(Kivexa®複方)、didanosine + lamivudine等。目前針對已經對於lamivudine產生抗藥性的慢性B型肝炎帶原的愛滋病毒感染者,在臺灣可以申請使用的核苷酸反轉錄酶抑制劑組合,還包括tenofovir + lamivudine;tenofovir + emtricitabine(Truvada®複方)。非核苷酸反轉錄酶抑制劑,可以選擇符合上述條件的藥物,作為初次使用抗愛滋病毒治療藥物組合的藥物選擇,包括:efavirenz和nevirapine。蛋白酶抑制劑中,可以符合上述條件,作為初次使用抗愛滋病毒治療藥物組合的藥物,包括: atazanavir(300 mg)/ritonavir(100 mg)一日使用一次、和lopinavir/ritonavir(Kaletra®複方)一次兩顆,一日使用兩次;或者lopinavir/ritonavir(Kaletra®複方)一次四顆,一天使用一次。對於初次接受抗病毒藥物的感染者,lopinavir/ritonavir可以一天一次服用四顆,不過,腸胃道的副作用可能較一天服用兩次的方式來得高,必須提醒病患注意。至於atazanavir(400mg)一日使用一次的使用方式,因為臨床試驗中顯示相較於前述兩種蛋白酶抑制劑組合對於病毒複製的控制稍差,因此選用這種含atazanavir(400 mg)一日使用一次的處方時,必須留心病患是否同時併用可能影響血中atazanavir濃度的其他藥物,例如proton-pump inhibitors和H2 blockers。

【藥物的個別特性】
國內目前已經引進的各類抗愛滋病毒藥物的個別特性,如表1-1、1-2、1-3、1-4、1-5所示。
為了避免初期用藥過程產生嚴重副作用,甚至危及安全,我們建議病患在開始用藥的二至四星期內返診,返診時臨床醫療人員應該仔細了解用藥過程中的不良反應與服藥遵囑性;有無併用其他治療伺機性感染或腫瘤的藥物;有無併用其他治療慢性疾病的藥物;有無服用中草藥和不明成分的健康食品等。返診時應抽血追蹤有無短時間內產生的肝功能異常(特別是nevirapine和併用抗結核藥物、抗黴菌藥物和抗肺囊蟲肺炎藥物等)、過敏反應(特別是nevirapine、abacavir、trimethoprim-sulfamethoxazole [Baktar®]、抗結核藥物等)、皮疹(特別是nevirapine、efavirenz、abacavir、Baktar®和抗結核藥物)、白血球降低或貧血(特別是zidovudine、Baktar®、ganciclovir、valganciclovir等)等不良反應。如果病患同時併有其他伺機性感染或心血管疾病,接受其他藥物治療(抗憂鬱藥物、抗黴菌藥物、抗結核藥物、抗組織胺藥物、抗心律不整藥物、降血脂藥物等)時,必須留意藥物與藥物間的交互作用(如表1-1、1-2、1-3、1-4、1-5中所示,特別是與蛋白酶抑制劑並用時,可能發生的交互作用藥物繁多,程度不一,請臨床醫療人員在用藥時必須留意查詢相關資訊)。其它如:越來越多的慢性C型肝炎病毒帶原的愛滋病毒感染者,針對C型病毒治療所使用的ribavirin,可能增加貧血的風險。

國內近幾年來靜脈藥癮者感染愛滋病毒的累積人數大增,大多數人尚未開始接受抗愛滋病毒藥物治療。這群感染者的治療對於醫療人員是一大新的挑戰;因為他們的藥物遵囑性較低、繼續使用海洛英、接受美沙冬(methadone)等。現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑可能降低美沙冬的血中濃度(如表1-2、1-3所示),有可能造成戒斷症候群。未來,需要治療的靜脈藥癮者逐漸增加時,醫療人員必須審慎評估與追蹤,並與負責執行美沙冬減害計畫的醫療人員溝通討論,以增加感染者服藥的醫囑順從性。

過去十年來的觀察,規則服用藥物的病患,絕大多數的病患均能達到血中病毒量持續低於檢測值(低於50 copies/mL或40 copies/mL),CD4淋巴球數在初服藥的前幾年持續穩定的增加。但是,此時病患可能開始出現中、長期的藥物不良反應;其中最常被病患本人注意的是體脂肪流失,特別在臉頰、臀部、四肢等;部分的病患可能出現脂肪位移,耳前或頸後皮下脂肪堆積(有如水牛肩,buffalo hump)、腹圍增加、乳房變大等。例行的血液檢查往往可以看到血脂肪異常(dyslipidemia),特別是三酸甘油酯(triglyceride)增高、低密度膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol;LDL-C)增加、高密度膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol;HDL-C)降低;部分病患出現血糖增加、糖分耐受性降低(glucose intolerance)和糖尿病等。部分的患者會出現骨質病變,包括骨頭缺血性壞死(osteonecrosis、avascular necrosis)、骨質流失、骨質疏鬆(osteopenia、osteoporosis)等。目前這些副作用發生的成因尚待研究人員的研究解答,因為病患都是同時服用三種藥物,個別藥物可能扮演的角色,並不易釐清。新陳代謝副作用發生以後,病患年紀增長,加上超過六成的病患同時持續抽煙,因此,病患會逐漸成為心臟血管疾病的高風險群。大規模的觀察研究顯示,服用含有蛋白酶抑制劑藥物組合的病患發生心臟血管疾病的機會,較服用含非核苷酸反轉錄酶抑制劑藥物組合的病患高,特別是在同時具有傳統容易發生心臟血管疾病風險(特別是抽菸)的病患。因此,醫療人員在提供例行醫療服務時,同時應注意相關新陳代謝的副作用,提供相關的營養飲食衛教諮商,並配合抗高血脂和抗高血糖的藥物控制,例如:使用降血脂、降血糖藥物;建議病患戒煙;維持規律的運動等等。同時,醫療人員也可在病毒獲得妥善控制的前提下,與病患討論更換使用較不易產生新陳代謝副作用的抗愛滋病毒藥物。

【開始使用抗病毒藥物治療時機的建議】
在本次的治療建議,我們也是依循以往,使用表格敘明抗愛滋病毒藥物的使用時機(如表1-6)。必須提醒提供愛滋病毒感者醫療照護人員注意的是,CD4淋巴球數和是否發生與免疫功能降低有關的臨床病症,是決定開始用藥較重要的臨床參考指標。對於已經發生美國疾病管制局所界定愛滋病相關病症(加上台灣國內和東南亞特有的青黴菌[Penicillium marneffei]感染)的病患,我們建議應協同個案管理師在與病患解釋抗病毒藥物的好處與可能遭遇的副作用以後,儘快開始使用抗病毒藥物治療。但是,如果對於這些伺機性感染的治療需要使用的藥物會和抗愛滋病毒藥物產生藥物動力學的交互作用時,特別常見的是抗結核病藥物組合中的rifampin和rifabutin,或者發生容易產生免疫重建症候群的伺機性感染,例如結核病,開始抗病毒藥物治療的時機,必須另做個別考量(後敘)。

對於無症狀的感染者,如果CD4淋巴球數已經低於200 cells/mm3,則應儘快衛教病患,開始使用藥物,以減少發生伺機性感染和死亡的風險。對於沒有發生任何相關愛滋病症的感染者,雖然目前還缺乏隨機分組的臨床試驗,在最近幾個大型的跨國、多中心的觀察研究顯示,在較高的CD4淋巴球數(350-500 cells/mm3)開始使用高效能抗病毒藥物的病患,相較於在CD4淋巴球數低於350 cells/mm3 才開始使用藥物治療的病患,較不會發生伺機性感染或死亡。因此,對於病患CD4淋巴球數低於350 cells/mm3,但仍高於200 cells/mm3的病患,目前也是建議開始抗病毒藥物治療。但是,如果這類病患尚未準備好開始用藥,我們可建議病患在三個月後,再返院追蹤病毒量和CD4淋巴球數,並在其間提供相關治療資訊,督促病患加強疾病與藥物認知,待病患已經準備好時,才開始用藥。

對於CD4淋巴球數仍在350 cells/mm3以上的病人,病毒量的高低是另外一個參考指標。如果連續檢驗的病毒量都高於100,000 copies/mL時,我們建議要留意定期追蹤CD4的淋巴球數變化,因為病毒量高,所造成CD4淋巴球數破壞也較快。一般對於CD4淋巴球數在350 cells/mm3以上,而且沒有病症的感染者,是否應該開始使用抗病毒藥物治療,目前仍缺乏足夠的研究證據支持早期開始用藥,用藥前應由醫師評估病人情況,與病患討論並確認其服藥順從性。

對於一些特殊的感染者族群,建議開始治療的時機,和前述CD4淋巴球數的考慮並不相同。這些族群包括,愛滋病毒感染的孕婦、愛滋病毒相關的腎臟病變(HIV-associated nephropathy; HIVAN)和同時合併慢性肝炎病毒感染者。對於所有的愛滋病毒感染的孕婦,不論CD4淋巴球數,都應配合婦產科醫師的追蹤照護,儘快開始高效能抗病毒藥物治療。值得注意的是,用藥上必須是標準三種抗病毒藥物的合併,而不是僅有使用過去建議的zidovudine或nevirapine單一藥物或兩種藥物合併,因為三種抗病毒藥物的合併治療效果優於單一藥物或兩種藥物合併。再者,孕婦的抗病毒處方必須避免使用efavirenz,因為efavirenz在動物實驗中有致畸胎的風險。懷孕過程中,孕婦服藥後的血中病毒量已經檢測不到時,再配合排定時程進行剖腹產,可以大大降低新生兒被愛滋病毒傳染的風險(詳見第六章「避免愛滋病毒母子垂直感染之治療建議指引」)。
愛滋病毒感染可能會造成感染者出現腎病變,主要以腎功能下降和大量的蛋白尿為表現。抗病毒藥物的治療抑制病毒複製後,可以改善腎功能和蛋白尿。因此,不論CD4淋巴球數,當病患併發愛滋病毒感染相關的腎病變時,應儘快開始抗病毒藥物治療。

目前台灣地區愛滋病毒感染者的B型肝炎病毒合併感染盛行率大約是20%。根據國內外的研究顯示,合併B型肝炎病毒感染的愛滋病毒感染者,發生急性肝炎和慢性肝炎併發症和因肝病致死的風險,較單純只有愛滋病毒感染的病患來得高。愛滋病毒感染治療藥物中lamivudine、emtricitabine和tenofovir,是同時具有抑制B型肝炎病毒複製的效果,故使用此類藥物可以減少急性肝炎發作和降低慢性肝炎併發症的風險。因此,tenofovir目前在國內的使用建議,必須是B型肝炎病毒已經對於lamivudine產生抗藥性,或愛滋病毒對於其他核苷酸反轉錄酶抑制劑產生抗藥性,但仍對於tenofovir具有感受性時,才能使用。但是在國內,目前對於合併B型肝炎病毒感染的愛滋病毒感染者,開始使用往往僅含有一種對B型肝炎病毒具有抑制效果的zidovudine + lamivudine或abacavir + lamivudine的抗愛滋病毒藥物組合時,我們必須留心B型肝炎病毒在治療過程中對於lamivudine產生抗藥性的機會。因此,我們也建議醫療人員必須和病患討論定期每年檢測一次B型肝炎病毒量,和偵測是否產生抗藥性(詳見第五章「愛滋病毒感染與病毒性肝炎合併感染之治療建議」)。

【初次抗病毒藥物治療的建議】
關於初次接受抗愛滋病毒藥物治療的愛滋病毒感染者之用藥選擇,我們參考美國衛生部的抗愛滋病毒藥物治療建議,並且兼顧國內現有藥物種類,提出治療建議供臨床醫療人員參考。基本上這些用藥組合,仍以二種核苷酸反轉錄酶抑制劑,配合一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑,或配合一種到二種蛋白酶抑制劑,根據臨床試驗的病毒抑制效果,並同時考慮用藥的方便性與安全性,而建議首選藥物組合(preferred regimens)和替代選擇組合(alternatives)(如表1-7)。由於新的藥物上市或舊有藥物經驗及多個臨床試驗,觀察其療效和安全性,這些用藥建議可能會隨著新的資訊而更動,因此,也請醫師隨時注意新的資訊。現有的藥物資訊,如表1-1到1-5所示。

參考本用藥建議時,必須留意,本建議的對象是18歲以上的成人用藥,因此關於這些藥物在感染愛滋病毒的新生兒、小孩、青少年或孕婦的適當使用劑量,藥物組合等,仍待更多的臨床試驗(上述新生兒、小孩、青少年或孕婦等特殊族群之相關用藥建議,請參考本指引其他章節)。其次,本建議針對的是初始用藥的感染者,因此針對曾經使用過藥物,但並未完全達到成功地控制複製,而考慮更換第二線藥物時,必須請教相關專家,並檢測抗藥基因,以利選擇有效藥物。而對於曾經服用藥物而且有效控制,但因任何因素停用藥物,在服藥期間都規則服藥的情況下,病患要重新用藥,可以參考本用藥建議。可能的話,最好能在用藥之前,檢測抗藥基因。

本建議中的核苷酸反轉錄酶抑制劑,abacavir + lamivudine和zidovudine +lamivudine並未被美國列為首選藥物組合,因為西方人(高加索人)發生abacavir 過敏反應的風險較高。Abacavir 過敏反應好發的時間大約是開始使用藥物的2-4週,特別是10-14天左右。Abacavir + lamivudine有複方劑型(Kivexa),一天一次,使用方便;在國內被廣泛的臨床使用。根據臺大醫院的臨床觀察和基因型的研究發現,發生符合abacavir 過敏反應定義的機會大約在0.5%以下,有別於在西方人發生率大約是5-8%。差異的原因是國人帶有和發生abacavir過敏相關的基因型(HLA B*5701)的頻度很低(低於1%)。因此,我們還是將abacavir + lamivudine列為首選藥物。

不過,我們建議如果病患要使用含有abacavir藥物組合時,醫療人員必須提供病患相關的藥物警示資訊,並且提醒病患發生任何不良反應時必須儘速與醫療人員聯絡。Zidovudine + lamivudine的使用,必須在治療追蹤過程中留心貧血的發生,特別是CD4淋巴球數低於200 cells/mm3,或者合併使用可能抑制骨髓功能的其他藥物,例如trimethoprim-sulfamethoxazole、ganciclovir、valganciclovir,或者同時使用治療腫瘤的化學治療藥物。

對於國外建議為首選的tenofovir + emtricitabine(Truvada®複方),或者tenofovir + lamivudine,如前所述,並不在此次的治療建議中列為首選(原因如前所述)。
開始治療的首選藥物,究竟選用蛋白酶抑制劑或者非核苷酸反轉錄酶抑制劑為組合成分之一,目前並無定論。兩種不同的組合各有優缺點,含蛋白酶抑制劑藥物組合的優點是:發生基因突變產生抗藥的屏障(genetic barrier)較高,較不易發生抗藥性;其次是可以保留非核苷酸反轉錄酶抑制劑供往後使用。但是缺點主要是腸胃道不適、藥物顆粒較多、服用時的食物限制、脂肪位移、血脂肪異常及胰島素抗性等新陳代謝副作用;而蛋白酶抑制劑同時是肝臟代謝藥物CYP3A4酶的受質和抑制劑,因此發生藥物與藥物之間交互作用潛在風險高。目前,在美國列為第一線的蛋白酶抑制劑,都必須和低劑量的ritonavir合併使用,藉由ritonavir抑制所合併使用蛋白酶抑制劑的代謝維持其較高的血中濃度。這些組合,包括;atazanavir/ritonavir(300/100)、darunavir/ritonavir (800/100 mg)、lopinavir/ritonavir (Kaletra)、saquinavir/ritonavir。Lopinavir/ritonavir (Kaletra)的使用,可以是每次兩顆,一日兩次;或者一日一次,一次四顆。替代選擇中,僅有atazanavir (每顆200 mg) 每日二顆。

如果病患是孕婦,必須服用含有蛋白酶抑制劑的抗愛滋病毒藥物組合時,或者在服含有蛋白酶抑制劑藥物組合過程中懷孕,有些研究發現,可能增加早產或胎兒生長遲緩的副作用。這些相關問題,請參考孕婦用藥建議或諮詢有經驗的醫療人員。

目前,國內並沒有fosamprenavir和saquinavir。至於darunavir/ritonavir (800/100mg)的使用,限於費用較現有的atazanavir/ritonavir (300/100 mg) 和lopinavir/ritonavir(Kaletra)高,因此,目前仍不考慮放在首選或替代藥物組合的選擇。選用含非核苷酸反轉錄酶抑制劑的藥物組合為第一線用藥的優點是:藥物顆粒較少、服用方便、可以保留蛋白酶抑制劑供日後使用;它們的缺點是抗藥基因發生導致抗藥發生的屏障較低(單一基因突變即可產生高抗藥性);容易產生皮疹、肝炎(特別是nevirapine)、夜夢、失眠(efavirenz);藉由抑制或誘發CYP450酶的活性,也有發生藥物間交互作用的潛在風險(特別是efavirenz)。至於過去認為非核苷酸反轉錄酶抑制劑較不會造成脂肪位移和脂肪異常的看法,和所選的藥物有關。非核苷酸反轉錄酶抑制劑中的efavirenz,在臨床實驗發現較Kaletra更容易發生四肢脂肪流失;相較於nevirapine,efavirenz較容易引起高血脂。在替代選擇的非核苷酸反轉錄酶抑制劑中,僅有nevirapine (每顆200 mg) ,服用方式是每日一顆,服用十四天後,改為每日服用二顆(一次服二顆,或者一次一顆,一天二次)。如果病患是孕婦,必須服用抗愛滋病毒藥物,或者在服藥過程中懷孕,非核苷酸反轉錄酶抑制劑中的efavirenz因有致畸胎的風險,不可使用。

對於相關初次使用非核苷酸反轉錄酶抑制劑時遭遇對非核苷酸反轉錄酶抑制劑即有抗藥性的機會,根據台大醫院2007-2009年的調查大約是4.7%,並沒有較2004-2006年的調查高。因此,在國內第一線的非核苷酸反轉錄酶抑制劑(efavirenz、 nevirapine)還是可以選擇做為抗病毒藥物組合。
感染愛滋病毒的靜脈藥癮者抗愛滋病毒藥物的使用時機,原則上和其他的病患應該沒有太大的差異;但是,靜脈藥癮者可能參加減害計畫,服用美沙冬,因此,選擇抗愛滋病毒藥物的種類,必須留心蛋白酶抑制劑與非核苷酸反轉錄酶抑制劑會降低美沙冬的血中濃度,造成使用的患者發生戒斷症候群。另外一個同樣重要的考量是,許多靜脈藥癮者無法定期返診、藥物遵囑性差、常合併慢性C型肝炎等,因此,臨床醫師決定用藥的時機必須謹慎;如果靜脈藥癮者不是在監獄中,臨床醫師最好能觀察多次返診的規律性,再決定用藥。
表1-8、1-9則是一些療效可能較現有首選或替代藥物組合較差、毒性較大,臨床上不建議使用或成為優先考慮的藥物組合。

【治療效果不佳,無法達到抑制病毒複製時的用藥建議】
目前,含有二種核苷酸反轉錄酶抑制劑加上一種非核苷酸反轉錄酶抑制劑或併用小劑量ritonavir (100-200 mg)的蛋白酶抑制劑的組合,除非是感染了多重抗藥病毒,否則只要病患定期服藥一到二個月後,血漿中病毒量往往較服藥前下降百倍到千倍之多;服藥到24週以後,血漿中病毒量應該都低於50 copies/ml。如果在服藥24週以後,病毒量仍然檢測得到,病人極可能沒有規則服藥,此時病毒亦極可能對於服用中藥物產生抗藥性。此時,臨床醫師必須協同個案管理師和知悉病患病情的家人或朋友,一起了解病患的藥物遵囑性和可能影響遵囑性的原因。再者,我們建議必須儘快抽血送疾病管制局研究檢驗中心(聯絡電話:02-27850513 ext. 414),或者送到台大醫院醫技系張淑媛老師(聯絡電話:02-23123456 ext. 66908),或者義大醫院林錫勳主任(聯絡電話:07-3468299),進行抗藥基因測試,並且可以進一步取得虛擬抗藥表現型(virtual phenotype)的資料,以便作為更換藥物的參考。檢送抗藥檢驗的基本原則是,病患必須仍然還持續使用抗病毒藥物,或者停藥時間不能超過四個星期,否則以現有的檢驗工具可能無法檢測出對於目前所使用中抗病毒藥物的抗藥性;再者,如果病毒量低於1000-2000 copies/ml,以目前的偵測工具,恐怕無法有效地偵測出抗藥基因。對於使用中的藥物組合,無法達到抑制病毒複製,並且病毒已經對於抗病毒藥物組合藥物中的一種或多種藥物產生抗藥基因的病患,臨床醫師計畫更改抗病毒藥物組合時,必須備齊抗藥性檢測的結果和在疾病管制局藥物申請單中載明病患目前使用中的藥物組合種類(如果能提供過去的藥物組合種類更好)後,將申請單寄到疾病管制局,以利專家審查(疾病管制局愛滋病毒抗藥性基因型檢測送驗注意事項及送驗單請見附錄1-3及1-4)。

如果,抗藥基因檢測顯示病毒只在反轉錄酶產生M184V位點突變,雖然該病毒已經對於lamivudine產生高度抗藥,但是,這種突變會增加病毒對於zidovudine或abacavir的敏感度,因此lamivudine可以繼續使用。

目前國內可供選擇的第二線用藥,包括:tenofovir、tenofovir + emtricitabine(Truvada)、etravirine、 darunavir/ritonavir (600/100 mg bid)、tiprnavir/ritonavir(500/200 mg bid)、Fuzeon (fusion inhibitor)和raltegravir (400 mg bid)。對於接受抗病毒治療效果不佳的病患,根據抗藥性基因檢測,必須使用這些第二線用藥的基本原則是,必須根據抗藥性的檢測結果,選用至少兩種以上(如果能合併三種有效的藥物,更好)依目前建議劑量服用仍然具有抑制病毒複製效力的藥物;千萬不要只選擇一種有效的藥物,因為這樣的用法,很快病毒會在對於新加入的藥物產生抗藥性,徒增後續治療的困難。其次,挑選這些所謂的第二線用藥時,必須留心藥物與藥物之間可能發生的交互作用,例如: etravirine 與tipranavir/ritonavir並不建議一起同時選用,因為tipranavir會大幅降低etravirine的濃度。當然,如同新近開始使用藥物的病患一樣,醫療人員必須更加強病患的藥物遵囑性,因為如果先前治療失敗的原因未能改善,即便更換了更昂貴的新藥,結果還是一樣的治療失敗。故於申請二線藥物前,請先確認病人之遵囑性。

如果所面對病患所感染的是多重抗藥性病毒,臨床醫師已經無法藉由抗藥性基因檢驗選擇任何一個有效的藥物組合時,我們並不建議停用所有的抗病毒用藥,原因是停用藥物後,病毒的複製增加,特別是野生株病毒複製超過抗藥病毒株,這樣一來,病患的病毒量很快地大量增加,CD4淋巴球數的下降速度會超過仍繼續使用抗病毒藥物的患者。此時,除了繼續使用抗病毒藥物以外,臨床醫師應視需要,開始加入預防性的抗微生物藥物,作為初級或次級的預防,以降低伺機性感染的發生。再者,可以請教其他指定醫院的醫師是否可能有機會加入國際的藥物臨床試驗。

出處:衛生署疾病管制局愛滋病檢驗及治療指引(第三版) (2010/11)

, , ,
創作者介紹

【用藥達人】

用藥達人 發表在 痞客邦 PIXNET 留言(0) 人氣()